Oncologia de precisió: quines implicacacions té coneixer les mutacions del tumor?

Oncologia de precisió

Com succeeix amb qualsevol cèl·lula del nostre cos, les que es troben formant part d'un tumor, també tenen la seva pròpia informació genètica, el seu ADN. I és aquí, en el nucli d'aquestes cèl·lules canceroses, on hem de buscar les respostes. Un dels objectius de l'oncologia de precisió és analitzar aquest ADN, és a dir, els gens, de les cèl·lules malignes que han donat lloc a un tumor. Actualment hi ha diferents projectes de recerca en marxa per a conèixer el genoma del càncer. L'Atles del Genoma del Càncer, també conegut com TCGA (acrònim de The Cancer Genome Atles, en anglès), és un projecte iniciat en 2005 i supervisat per dos dels més importants instituts de recerca del càncer americans, la finalitat del qual és identificar i catalogar el major nombre possible d'alteracions que siguin responsables de l'aparició de càncer. Aquesta iniciativa permet millorar la diagnosi, el tractament i la prevenció del càncer en comprendre millor la base genètica de la malaltia. Cada tumor és únic i conèixer el màxim d'informació ens permet personalitzar el tractament i adequar-lo a les característiques específiques de cada pacient.

Aquestes alteracions que esmentem són el que coneixem com a mutacions. En el cas del càncer, quan les cèl·lules es divideixen, aquest error es copia d'una cèl·lula a l'altra. Per a saber quines són les mutacions d'un tumor en concret, hem d'analitzar-lo mitjançant una biòpsia i aplicant la tècnica denominada “seqüenciació genòmica” . Avui dia coneixem una llista de gens que juguen un paper important en el desenvolupament d'un tumor. En Taula 1. veiem el llistat de gens en els quals s'han identificat alteracions relacionades amb el càncer de mama (1). I què trobem en aquesta seqüenciació? Com analitzem molts gens alhora, al final ens trobem que el resultat és diferent en cada pacient.

Taula 1. “Llistat de gens en els quals s'han identificat alteracions relacionades amb el càncer de mama” (1).

Gens accionables	Tipus d'alteració	Freqüència de la alteració	Comentaris
11q	Amplificació	15%
AKT1	Mutacions	2-4%
CDKN2A	Eliminació	3-4%
ERBB2	Mutacions / Amplificacions	13%
ESR1	Mutacions	10%	ER+ Càncer de mama, mostres metastàsiques y no primaries (marcador de resistència a terapia de antiestrògens)
FGFR1	Amplificació	10-15%
FGFR2	Amplificació	4%
MAP2K4	Mutacions	2-7%
MAP3K1	Mutacions	4-13%
NF1	Mutacions	2-4%
NTRK3	Fusió	92%	Càncer de mama secretor
PIK3CA	Mutacions	9-45%
PIK3CA	Amplificació	4-5%
PIK3R1	Mutacions	2%
PTEN	Mutacions Eliminación	3-8%
RB1	Mutacions / Eliminació	5-6%	Marcador de resistència a inhibidors CDK 4/6

Per a què conèixer la mutació del meu tumor?

En oncologia de precisió hem de distingir entre les mutacions heretades i les no-heretades, a les quals ens referim com “adquirides”. Aquestes últimes, que suposen la gran majoria de casos, són les que es desenvolupen per atzar, per factors ambientals o a conseqüència de mals hàbits com el tabac, i provoquen el creixement d'un tumor espontani. Però també és important determinar si aquestes mutacions poden transmetre's o no als nostres fills. En alguns casos podem heretar dels nostres pares algunes alteracions, i podem desenvolupar el que anomenem càncer hereditari. En el cas del càncer de mama ocorre amb una certa freqüència i s'associa sobretot a dos gens en concret, BRCA1 i BRCA2.

Des de fa dues dècades, s'han desenvolupat fàrmacs específics per a algunes d'aquestes mutacions, que són les teràpies dirigides. Però només són eficaços en aquells pacients que tenen aquesta mutació en concret. Per això és necessari conèixer, en cada cas particular, quina mutació o mutacions (poden haver-hi més d'una alhora), té el tumor del pacient. Tenir aquesta informació li permet al metge proporcionar la teràpia disponible que millor encaix en cada situació.

El principal benefici a nivell individual és poder administrar un fàrmac específic per a tractar la mutació. No obstant això, si ajuntem els resultats de tot el llistat de gens analitzats en el tumor, obtindrem el que anomenem perfil molecular. Els experts han trobat que podem classificar el càncer de mama en grups diferents segons aquest perfil molecular. Si coneixem el perfil al qual pertanyem es poden determinar aspectes com el risc d'una recaiguda, tindrem més certesa sobre la probabilitat que en una teràpia convencional (no dirigida o quimioteràpia) sigui més o menys beneficiosa o fins i tot sabrem amb major exactitud si podem patir efectes adversos a una classe de fàrmacs.

Paradigma actual

Cada vegada és més factible l'anàlisi rutinària del càncer avançat gràcies a la creixent disponibilitat de les tècniques de genòmica en molts hospitals. Així doncs, la selecció del tractament a partir de les característiques moleculars del tumor d'un pacient és una realitat i el nombre d'assajos que seleccionen els participants segons les seves característiques genòmiques va en augment. Els beneficis de seleccionar les teràpies en funció del perfil molecular d'un tumor són una evidència científica. No obstant això, les plataformes de proves genòmiques evolucionen ràpidament, que juntament amb l'aparició de noves tecnologies, fan que la interpretació dels informes d'aquesta mena de proves requereixi una actualització constant dels professionals. Un dels reptes essencials és aconseguir que els serveis de suport a la presa de decisions oncològiques siguin més sofisticats. (1)

El càncer de mama engloba un grup de malalties heterogènies amb diferents cursos clínics i capacitats de resposta al tractament. Analitzant el perfil molecular integral dels càncers de mama, es va demostrar que el 80,4% dels tumors alberguen una mutació genòmica en algun dels vuit circuits o vies cel·lulars per als quals coneixem tractaments potencials.

A diferència dels mètodes tradicionals de seqüenciació d'ADN, les tecnologies de seqüenciació de nova generació (NGS – Next Generation Sequencing) també poden detectar altres alteracions genòmiques clínicament rellevants. I aquí apareix un altre dels grans reptes. Els costos són una barrera contínua per a l'oncologia de precisió. Encara que els costos de les tècniques NGS estan disminuint, com hem dit, les noves tecnologies avancen i es desenvolupen contínuament. Això suposa un augment tant de la quantitat de dades com de la freqüència en què han d'analitzar-se. Mantenir la infraestructura de suport a la presa de decisions també eleva els costos. (1)

En aquest context sorgeix l'estudi HOPE, estudi a través del qual, entre altres objectius, SOLTI vol superar totes aquestes barreres per a posar la tecnologia de seqüenciació del tumor a l'abast de més pacients i que no els suposi cap cost.

Referències

(1) Kurnit *KC, Dumbrava EEI, Litzenburger B, Khotskaya YB, Johnson AM, Yap TA, Rodon J, Zeng J, Shufean DT., Bailey AM, Sánchez NS, Trepitja V, Mendelsohn J, Shaw KM, Bernstam EV, Mills GB, Meric-Bernstam F. Precision Oncology Decision Support: Current Approaches and Strategies for the Future. Clin Cancer Cap de bestiar. 2018 Jun 15;24(12):2719-2731. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2494. Epub 2018 Feb 2. PMID: 29420224; PMCID: PMC6004235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29420224/